Update COVID Januar Ferbruar 2021 | COVID-19

18 de fevereiro de 2021 by in category COVID-19, Sem categoria with 0 and 0

Neuer Therapieansatz gegen Covid-19

Im Januar 2021 startet ein überregionales Forschungsprojekt, das eine zielgerichtete Therapie gegen SARS-CoV-2 entwickeln will. Die beteiligten Institutionen aus Jena, Würzburg und Hamburg verfolgen einen vielversprechenden Ansatz, mit dem das Virus zielgerichtet vom Immunsystem eliminiert werden kann.1

Unterstützung des Immunsystems 

Die Wissenschaftler wollen das menschliche Immunsystem dazu bringen, die Viruspartikel eigenständig zu erkennen und zielgerichtet zu beseitigen: Dabei machen sie sich die hochspezifische Wechselwirkung zwischen Virus und menschlicher Zelle zu Nutze: Nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip interagiert ein Oberflächenprotein – das sogenannte Spike-Protein – des SARS-Coronavirus-2 mit Rezeptoren menschlicher Zellen. Aufgrund seiner geringen Größe und durch die Aufnahme ins Zellinnere können menschliche Immunzellen, die sogenannten Fresszellen, das Virus nicht in sich aufnehmen und zerstören. 

Axel Brakhage ist Sprecher von InfectControl und Direktor des Leibniz-HKI. „Wir entwickeln maßgeschneiderte Aggregate, die dem Rezeptor der menschlichen Zelle nachempfunden sind. Unsere Hoffnung ist, dass die Viren schließlich an den künstlichen Rezeptor binden und nicht an die menschliche Zelle. So könnten die Zellen des Immunsystems die Viren erkennen und eigenständig eliminieren“, so der Mikrobiologe und Molekularbiologe, der auch einen Lehrstuhl an der Universität Jena innehat. 

„Die Basis der maßgeschneiderten Aggregate sind synthetische Makromoleküle, die mit den Rezeptor-Einheiten dekoriert werden. Diese Makromoleküle werden nachfolgend zu Nanopartikeln formuliert. Mit den Rezeptor-Einheiten auf der Oberfläche sind die Partikel bereit, die Viren an sich zu binden“, erklärt Ulrich S. Schubert, Chemiker und Materialwissenschaftler an der Friedrich-Schiller-Universität Jena. 

Prüfung auf Wirksamkeit 

Die Würzburger Virologin Simone Backes und der Immunologe Georg Gasteiger, Leiter der Max Planck Forschungsgruppe für Systemimmunologie an der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, werden dann untersuchen, ob die am Leibniz-HKI entwickelten Wirkstoffe eine Coronavirus-Infektion verhindern können: Sie wollen herausfinden, ob die künstlichen Aggregate die Coronaviren tatsächlich markieren und für einen Angriff durch das menschliche Immunsystem sichtbar machen. 

„Im Vorhaben werden wir zusätzlich die antiviralen Eigenschaften der neuen Wirkstoffe gegen SARS-CoV-2 in einem humanen Lungenmodell evaluieren“, fügt Gülsah Gabriel hinzu. Sie leitet die Abteilung „Virale Zoonosen-One Health“ am Heinrich-Pette-Institut, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie in Hamburg. 

Weitere neue Therapieansaetze 

Trotz der Fortschritte bei den Impfstoffen werden wohl noch lange Zeit Medikamente zur Behandlung bereits erkrankter Covid-Patienten dringend benötigt. 

Was ist derzeit verfügbar? 

Etabliert und gut dokumentiert ist in erster LinieDexamethasonbei schweren Krankheitsverläufen aufgrund seiner entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung. Es verfügt bereits über eine EMA-Zulassung. Andere systemische Kortikoide dürften ähnlich wirksam sein.   

Stärker als Kortison wirken bei rheumatoider ArthritisAbataceptsowie die monoklonalen Antikörper (MAK)Adalimumab, Infliximabund der Januskinase-InhibitorBaricitinib.Letzterer zeigte inKombination mit Remdesivireine deutliche Verkürzung des Krankheitsverlaufs bei schweren Fällen und verfügt über eine Notfallzulassung der FDA und eine bedingte EU-Zulassung. Für alle anderen genannten Antirheumatika gilt off-label-use. 

Da im Verlauf einer schweren Covid-Erkrankung die Entstehung von Mikrothromben ein großes Problem darstellt, liegt die Anwendung von Gerinnungshemmern nahe.Enoxaparinist bereits etabliert.EdoxabanundRivaroxabanwurden ebenfalls erfolgreich getestet (off-label-use). Der Einsatz vonASS (100-300 mg)scheint aufgrund seiner antithrombotischen und entzündungshemmenden Wirkung nur logisch und hat sich wohl in frühen Krankheitsphasen bewährt. 

ACE spielt bei der Virenaufnahme in die Zellen offenbar eine bedeutende Rolle. Daher gerieten dieACE-Hemmerrecht bald in den Fokus der Wissenschaft. Inzwischen ist relativ gesichert, dass ACE-Hemmer zumindest nicht wie ursrünglich befürchtet, schaden und deshalb nicht abgesetzt werden sollen. Ob sie Therapievorteile bieten ist noch nicht erwiesen, aber denkbar. Ähnliches gilt für die AT1-Blocker (Sartane). 

Einziger kausaler Therapieansatz bei viralen Infektionen wie Covid sind antivirale Medikamente, so z.B. der NeuramidasehemmerOseltamivir, der jedoch auch bei Influenzaviren nicht vollständig überzeugen konnte, da er nur bei sehr frühzeitigem Einsatz eine mäßige Verkürzung des Krankheitsverlaufs zeigt.Favipiravir(Zulassung in China und Japan) sowieAvifavir(Zulassung Russland) sind ebenfalls in die Gruppe der antiviralen Influenza-Medikamente einzuordnen. Aufgrund der guten Studiendaten bei Corona-Patienten wurde in Japan eine Zulassungserweiterung beantragt. Es scheint aber erhebliche Nebenwirkungen zu haben. 

Vor allem das VirustatikumRemdesivirzeigte zunächst erfolgversprechende Ergebnisse und erhielt sowohl in den USA als auch in der EU eine bedingte Zulassung. Allerdings scheint auch hier der frühzeitige Einsatz entscheidend zu sein und die Studienlage ist nicht eindeutig, ob es hier zu einem milderen Verlauf oder einer deutlichen Verkürzung der Krankheitsdauer kommt. Bei schweren Erkrankungen ist wohl die Kombination mit Baricitinib (s.o.) erfolgversprechender. 

Das aus der Behandlung der Hepatitis C bekannteRibavirinstünde als off-label-use ebenfalls zur Verfügung – bei unklarer Studienlage. Gleiches gilt für dieInterferone. Das zur HIV-Therapie zugelasseneDarunavirwäre ebenfalls auf dem Markt verfügbar. Solange die Ergebnisse der Phase III Studie an Covid-Patienten nicht vorliegen, wäre ein off-label-use jedoch kaum vertretbar. 

Der Mitose-HemmstoffColchicin, der traditionell zur Gichttherapie eingesetzt wird, könnte eventuell helfen – bei ebenfalls unklarer Studienlage.Ivermectinund der H2-BlockerFamotidinverfügen ebenfalls über eine Zulassung in anderen Indikationen. Für eine Bewertung der Wirksamkeit bei Covid fehlen aber entscheidende Studien.   

Was steht „ante portas“? 

Zunächst ist zu erwarten, dass für einige bereits in anderen Indikationen zugelassene Wirkstoffe (s.o.) aufgrund neuer Studiendaten in absehbarer Zeit eine Zulassung zur Behandlung von Covid erteilt wird, sodass diese Medikamente dann vom off-label-use „befreit“ wären. 

In Kürze könnteREGNCOV2, die Kombination aus zwei MAK (Casirivimab und Imdevimab) zugelassen werden. Sie befindet sich im rolling-review-Verfahren der EMA. Sowohl das Wirkprinzip – Bindung an die Spikeproteine des Coronavirus – als auch die klinischen Daten sind vielversprechend. Die Bundesregierung hat bereits eine Bestellung aufgegeben. 

Für den CCR-5-AntagonistenLeronlimab– ursprünglich zur HIV-Therapie entwickelt – liegen ebenfalls gute klinische Daten vor und bei der FDA wurde bereits eine Notfallzulassung beantragt. 

DieKombinationder VirustatikaRibavirin und Danoprevirkönnte eine Option sein. Sie hat wohl eine Zulassung in China, die Datenlage ist jedoch unklar. 

Ausblick in die Zukunft 

Die große Mehrzahl der in der klinischen Entwicklung befindlichen Wirkstoffe gehören zur Gruppe derMonoklonalen Antikörper. Sie befinden sich in Phase II und III der klinischen Prüfung und es ist derzeit zu früh um zu sagen, wie erfolgversprechend sie sind und in welchem Zeitraum sie zulassungsreif sind. 

Es handelt sich um MAK mit unterschiedlichen pharmakologischen Angriffspunkten: 

C5A-Hemmer (Vilobelimab und Ravulizumab), Interleukin-Antagonisten (SarilumabTocilizumab u.a.), GM-CFS-Inhibitoren (Gemsilumab u.a.), Brutontyrosinkinase-Hemmer, Tyrosinkinase-Hemmer und andere Immunmodulatoren. 

Allocetra(ursprünglich gegen Sepsis entwickelt) könnte gegen den Cytokinsturm gerichtet erfolgversprechend  sein. 

Medikamente gegen akutes Lungenversagen (z.B.Solnatide) bzw. gegen Lungenfibrose könnten bei sehr schweren Verläufen mit bereits eingeschränkter Lungenfunktion und evtl gegen Spätschäden zum Einsatz kommen.Aviptadilerhielt von der FDA bereits eine Notfallzulassung. 

Die allermeisten der genannten Wirkstoffe sind lediglich symptomatisch wirksam. Der beste, weil kausal wirksame pharmakologische Ansatz ist in antiviralen Medikamenten zu sehen, die das Eintreten des Coronavirus in die Zellen, bzw. dessen Vermehrung verhindern. Hierzu zählt z.B. Remdesivir, aber auch Oseltamivir und weitere in der Entwicklung befindliche Virustatika. Die bislang Bekannten haben sehr unterschiedliche Erfolge gebracht: bei Influenza z.B. haben sie nur eine mäßige Verkürzung der Krankheitsdauer gezeigt und auch nur bei sehr frühzeitiger Anwendung, während die neueren Entwicklungen gegen das Hepatitis C – und dasHIV-Virus sehr überzeugend wirken. Es bleibt abzuwarten, ob der klinischen Forschung auch gegen das Coronavirus der große Durchbruch gelingt. Die Transkriptase-HemmerEmtricitabinundTenofovirz.B. könnten Hoffnung wecken. 

Im Labor hergestellte Covid-Antikörper (z.B. AZD7442) werden derzeit erfolgversprechend getestet. Sie könnten auch zur Postexpositionsprophylaxe eingesetzt werden. 

Covid-19: Urintest gibt früh Auskunft über zu erwartenden Verlauf 

In der Frühphase einer SARS-CoV-2-Infektion wäre es sehr hilfreich zu wissen, wer die Erkrankung schnell folgenlos überstanden haben wird und wem möglicherweise ein schwerer Verlauf droht. Dies könnte ein Urintest ermöglichen, der vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine befristete Sonderzulassung bis Ende Februar 2021 erhalten hat.

Häufig beginnt die Erkrankung mit leichten Symptomen, die noch keine Auskunft über den weiteren Verlauf geben. Da spezifische Medikamente wie z.B. neutralisierende Antikörper nur in der Frühphase der Erkrankung wirken, könnte das Wissen um den Verlauf einen gezielteren Einsatz dieser Medikamente ermöglichen. 

Der auf einer Proteomanalyse im Urin beruhende Test (DiaPat-CoV-50) war in einer Studie mit 330 Patienten in der Lage, in der Frühphase von Covid-19 mit einer etwa 90-prozentigen Sicherheit leichte von schweren Verläufen (WHO-Grad > 6) zu unterscheiden. Im Vergleich zu einer rein klinischen Verlaufsprognose bietet der Test damit eine 20-prozentige Zunahme der prädiktiven Genauigkeit. Diese Ergebnisse reichten dem BfArM aus, eine befristete Zulassung zu erteilen.   

Der mit etwa 850 Euro nicht gerade kostengünstige Test darf zurzeit nur in einem der sieben bundesdeutschen Kompetenz- und Behandlungszentren für Krankheiten durch hochpathogene Erreger (STAKOB) angeboten werden. Alle Proteomanalysen werden in einem Speziallabor in Hannover durchgeführt. 

Darmflora könnte Schweregrad einer Covid-19-Erkrankung beeinflussen 

Auch wenn Covid-19 primär die Atemwege betrifft, sind häufig auch Darmzellen infiziert. Es scheint zudem zu Veränderungen des Mikrobioms zu kommen, die nach den Ergebnissen einer Beobachtungsstudie mit dem Schweregrad der Erkrankung assoziiert sind.

Mikrobiom und Krankheitsverlauf 

Eine überschießende Immunantwort auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 spielt nach jetzigen Erkenntnissen eine wichtige Rolle bei der Ausprägung von Covid-19-Verläufen. Daher erscheint es plausibel, dass der Darm als wichtiges immunologisches Organ und das darin enthaltende Mikrobiom in irgendeiner Form Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen könnte. 

Dieser These sind chinesische Wissenschaftler von der Chinesischen Universität in Hongkong nachgegangen. Dazu untersuchten sie Stuhlproben von 87 stationären und 13 rekonvaleszenten Covid-19-Patienten. Bei 41 Patienten wurden mehrere Stuhlproben untersucht und bei 27 konnte man auch spätere Proben bis zu 30 Tage nach dem ersten negativen PCR-Abstrich auswerten. In den Proben wurde die enthaltene DNA sequenziert, was Aufschluss über die Art und relative Häufigkeit der Darmbakterien gibt. Als Kontrolle dienten 78 Stuhlproben von Gesunden aus der Zeit vor der Pandemie. 

Deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmkeime 

Es zeigten sich deutliche Unterschiede im Mikrobiom zwischen Covid-19-Patienten und den Kontrollen. Einige davon waren auf den Einfluss von Antibiotika zurückzuführen, die gerade am Anfang der Pandemie noch häufig eingesetzt wurden. Aber auch im Mikrobiom der Covid-19-Patienten ohne Antibiotikatherapie ließen sich deutlich Unterschiede erkennen. 

Den Forschern fiel bei den SARS-CoV-2-Infizierten im Vergleich zu den Gesunden eine höhere Anzahl von Ruminococcus gnavusRuminococcus torques und Bacteroides dorei-Arten auf – Bifidobacterium adolescentisFaecalibacterium prausnitziiund Eubacterium rectale waren dagegen reduziert. Nach Berücksichtigung des Antibiotkaeffektes zeigte sich bei den Covid-19-Patienten eine Anreicherung von Sutterella wadsworthensis und Bacteroides caccae sowie eine Verminderung von Adlercreutzia equolifaciensDorea formicigeneransund Clostridium leptum. 

Bestimmte Veränderungen mit schweren Verläufen assoziiert 

Unabhängig von der Antibiotikagabe und dem Alter war eine geringe Anzahl von F. prausnitzii und Bifidobacterium bifidum mit einem schweren Verlauf assoziiert. Auch Proben, die erst am Ende oder nach der Infektion abgenommen wurden, wiesen noch eine geringere Konzentration dieser Keime auf. Die Veränderungen der Darmflora korrelierten teilweise auch mit anderen Parametern, die einen schweren Verlauf anzeigen. Dazu gehören Entzündungsparameter wie CXCL8, CXCL10, IL-10 und TNF-alpha oder auch Laborwerte von CRP, LDH und Leberenzyme. 

Aus den Ergebnissen lassen sich einige Hypothesen ableiten. So spekulieren die Autoren, dass die Veränderungen des Darmmikrobioms kausal zu schweren Covid-19-Verläufen beitragen könnten und möglicherweise auch für persistierende Covid-19-Verläufe (Long-Covid) verantwortlich sind. Auch therapeutische Ansätze zur Besserung der Covid-Symptome könnten sich in Zukunft ergeben.   

Für die meisten vom Media Science Centre befragte Experten ist es aber für solche Spekulationen noch viel zu früh. Auch wenn die Ergebnisse interessant sind, ließen sich aus der reinen Beobachtungsstudie noch keine kausalen Zusammenhänge ableiten. 

Auch sei es keine neue Erkenntnis, dass schwere Erkrankungen genauso wie Krankenhausaufenthalte und psychischer Stress häufig mit einer Veränderung des Darmmikrobioms einhergehen. Denkbar wäre auch, dass Risikofaktoren, die zu einer erhöhten Anfälligkeit für schwere Covid-19-Verläufe führen (wie z.B. Adipositas oder Diabetes) schon per se mit einem veränderten Darmmikrobiom einhergehen. 

 

Genetisches Risiko auf zwei Chromosomen 

Die Bedeutung der Blutgruppe beim Verlauf von Covid-19 ist in aller Munde. Dabei ist die Assoziation eines anderen Genlocus noch robuster. Lesen Sie hier die Zusammenfassung der Studie von David Ellinghaus und Kollegen, die kürzlich im NEJM erschienen ist.

Dieser Artikel basiert auf der Publikation von Ellinghaus et al. (2020), die im New England Journal of Medicine erschienen ist. Redaktion: Dr. med. Laura Cabrera. 

Italienische und spanische Patienten 

Insgesamt 1980 hospitalisierte Patienten aus Italien und Spanien mit einer schweren Covid-19-Erkrankung wurden in der Studie untersucht und mit 2381 Kontrollprobanden verglichen, etwa 1000 davon waren Blutspender ohne Anzeichen einer Covid-19-Erkrankung. Die restlichen Kontrollen stammten aus italienischen und spanischen Gendatenbanken. 

Verschiedene Eskalationsstufen der Therapie 

Untersucht wurden Patienten, die eine Atemunterstützung in jedweder Form benötigten, mindestens also durch Sauerstoffzufuhr, im Maximalfall per ECMO. Die Forscher untersuchten verschiedene Stellen der Erbsubstanz der Teilnehmer auf Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in bestimmten Regionen, die vermeintlich einen Einfluss auf die Immunreaktion auf SARS-CoV-2 haben. 

Neben fehlerhaften Daten wurden auch Gensätze ausgeschlossen, die nicht in die getestete Population passen („population outliers“), um eine möglichst homogene Stichprobe zu erhalten. Schließlich gingen 1610 Patienten-Datensätze und 2205 Kontrollen in die Analyse ein. 

Sechs Gene auf Chromosom 3 

Dabei entdeckten die Forscher zwei Genloci, die bei schwer Erkrankten mit hoher statistischer Signifikanz häufiger vorkamen. Auf dem Lokus 3p21.31 fiel eine Gruppe von 6 Genen auf. 

Ein Risikoallel wurde identifiziert, das Patienten, die mechanische Atemunterstützung benötigten, signifikant häufiger aufwiesen als Patienten, die „nur“ Sauerstoff bekamen (p=0.0003). Außerdem waren die 19 Patienten, die homozygot für das Risikoallel waren, im Median 59 Jahre alt, während die anderen Patienten im Median 66 Jahre alt waren (p=0.005). 

Im Preprint galt noch das Gen SLC6A20, das den Natrium/Iminosäuren-Transporter 1 (SIT1) kodiert, als ausschlaggebend für diesen Unterschied. In der NEJM-Publikation jedoch heißt es, dass eine kausative Zuordnung auf eines der 6 Gene nicht aus den Daten geschlossen werden könne. 

Blutgruppe A als Risikofaktor 

Bei den Blutgruppen schließlich fiel auf, dass die schwer Erkrankten signifikant häufiger Blutgruppe A aufwiesen als die Kontrollen. Die Forscher berechneten somit für Träger der Blutgruppe A eine Odds Ratio von 1.45 (95% KI, 1.20- 1.75, p=0.000148) für die Entwicklung einer schweren Covid-19-Erkrankung, während die Blutgruppe 0 als protektiv gilt (OR 0.65; 95% KI, 0.53 – 0.79; P=0.0000106). Diese Assoziationen blieben auch bei getrennter Betrachtung der spanischen und italienischen Gruppen bestehen. 

Auch die HLA (Humanes Leukozyten-Antigen)-Region auf Chromosom 6 wurde gründlich untersucht. Allerdings fanden sich hier keinerlei Unterschiede zwischen den Gruppen. 

Mögliche Verzerrungen 

Damit ist diese Studie bereits die Dritte, wenn auch die erste mit einem Peer-Review, die eine Assoziation von Covid-19 mit dem AB0-System findet.2,3 Eine Verzerrung durch die Inklusion von gesunden Blutspendern könnten die Ergebnisse beeinflusst haben (Personen mit Blutgruppe 0 werden besonders zum Spenden animiert), doch die Autoren erklären, dass das Ausmaß nicht allzu groß sein dürfte. 

Zudem steckt hinter der Auswahl der Kontrollgruppe das Problem, dass es sich grundsätzlich um Nicht-Infizierte handelt, während ein besserer Vergleich mit Infizierten mit milderen Symptomen gezogen werden könnte. Doch gerade dieses Problem scheint der Lokus auf dem 3. Chromosom nicht zu haben, da dieser auch innerhalb der Gruppe einen Unterschied in der Schwere der Erkrankung zeigte. 

 

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